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Tesi di dottorato in medicina >

Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/2108/993

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contributor.advisorFederici, Giorgio-
contributor.advisorD'Asero, Carmelo-
contributor.advisorMigliore, Alberto-
contributor.authorInfantino, Maria-
date.accessioned2009-08-06T11:52:37Z-
date.available2009-08-06T11:52:37Z-
date.issued2009-08-06T11:52:37Z-
identifier.urihttp://hdl.handle.net/2108/993-
description21. cicloen
description.abstractL’infiammazione cronica e la perdita di densità ossea sono due fenomeni strettamente legati. Tale associazione è particolarmente evidente nell’Artrite Reumatoide (AR), malattia infiammatoria cronica caratterizzata da poliartrite simmetrica con infiammazione sinoviale, danno cartilagineo ed erosioni ossee. Diversi fattori sono responsabili della perdita ossea nei pazienti affetti da artrite, quali la ridotta mobilità delle articolazioni colpite, l’aumento della vascolarizzazione, l’uso di farmaci steroidei, e non ultimo la liberazione di mediatori locali generati dalla flogosi articolare, in particolare il tumor necrosis factor alpha (TNF-α). Il TNF-alfa è una molecola infiammatoria chiave nell’AR e la sua inibizione terapeutica determina un significativo miglioramento nei segni e sintomi delle patologie artritiche. D’altra parte, il TNF-α ha un notevole effetto sull’osso: l’overespressione di TNF-α non solo è coinvolta nelle erosioni locali, ma induce anche perdita di massa ossa in maniera sistemica; possiamo pertanto considerarlo come un importante link tra infiammazione cronica e perdita di massa ossea. Il TNF-α partecipa attivamente al processo patogenetico del danno articolare, rappresentando un mediatore fondamentale nell’azione del catabolismo del tessuto osseo attraverso la stimolazione dei processi di riassorbimento e l’inibizione dei processi di neoformazione ossea. L’avvento dei farmaci in grado di bloccare il TNF-α ha migliorato la qualità di vita dei pazienti affetti da artrite, riducendo in modo significativo l’infiammazione articolare, la progressione radiologica della malattia e, di conseguenza, la disabilità. Lo scopo della presente ricerca è stato quello di valutare se la terapia con farmaci biologici, in particolare Infliximab e Abatacept, possa influenzare il metabolismo osseo e prevenire il danno strutturale. In particolare col presente studio si e’focalizzata l’attenzione sul momento acuto dell’infusione dei due farmaci biologici sopracitati in pazienti affetti da A.R. e si sono analizzati i cambiamenti postinfusionali dal punto di vista biochimico-clinico nel metabolismo del calcio nei due differenti gruppi di pazienti. Lo studio, in aperto, è stato condotto su un gruppo di 11 pazienti con diagnosi di AR seguiti presso l’U.O. Semplice Clinica Reumatologica del Dipartimento di Medicina dell’Ospedale S.Pietro, che assumevano terapia stabile da almeno sei mesi, nel periodo compreso tra ottobre 2008 e febbraio 2009. I risultati della nostra ricerca dimostrano che gli effetti positivi sull’andamento dell’ A.R. determinati dalla terapia con farmaci ad azione anti TNF-α sono associati ad un evidente miglioramento di differenti parametri del metabolismo osseo, indicando un generale effetto protettivo sul tessuto osseo. Nasce in questo contesto il termine “Osteoimmunologia”, che identifica una nuova e moderna area di ricerca interdisciplinare che studia le interazioni e le connessioni molecolari e cellulari tra osso e sistema immunitario, i risvolti clinici di tale complessa architettura ed apre la prospettiva a nuove strategie terapeutiche. E’ interessante notare come farmaci con un meccanismo farmacologico molto diverso, l’uno anti-TNFα e l’altro immunosoppressore selettivo, abbiano un effetto diverso nella riduzione della calcemia e nel metabolismo del calcio in generale: una spiegazione parziale consiste nel fatto che il secondo farmaco ha effetti anti- TNF-α solo indiretti essendo l’Abatacept un immunomodulatore selettivo per il segnale chiave di costimolazione mentre i farmaci anti TNF-α, come ad esempio l’Infliximab, hanno un legame stretto e immediatamente forte con il TNF-α tale da poter spiegare la drastica riduzione della calcemia. La concentrazione sierica del calcio è risultata infatti diminuita in modo statisticamente significativa dal tempo pre-infusionale (media 9.34± 0,54 DS) al tempo post-infusionale (media 8.67±0.74 DS) nei pazienti in trattamento con Infliximab (P=0.0002) e non ha subito modificazioni significative dal tempo preinfusionale (media 9.92±1.12 DS) al tempo postinfusionale (media 9.35±0.67 DS) in quelli trattati con Abatacept (P=0.1212, ns). La concentrazione della fosfatasi alcalina (ALP), marcatore del turnover osseo di neoformazione, è risultata diminuita in modo statisticamente significativa dal tempo preinfusionale (media 78.11±27.95 DS) al tempo postinfusionale (media 70.22±26.80 DS) nei pazienti in trattamento con Infliximab (P=0.001) ed è risultata diminuita dal tempo preinfusionale (media 80.87±30.32 DS) al tempo postinfusionale (media 75.37±28.24 DS) anche nei pazienti in trattamento con Orencia (P=0.01). Non abbiamo osservato modificazioni significative dei livelli sierici del fosforo e del PTH, in accordo con la necessità di un maggiore numero di ore per attivare i meccanismi coinvolti nella loro sintesi. L'esiguo numero di pazienti non permette di chiarire completamente il ruolo che l'Abatacept svolge sul magnesio e se, il riscontro di diminuiti livelli dopo l'infusione di tale farmaco, possa essere dovuto all'azione della molecola. I nostri dati, seppur preliminari, supportano il ruolo che i nuovi farmaci biologici per la cura dell'AR, Infliximab e Abatacept, svolgono nel metabolismo osseo: sarà necessario un numero maggiore di pazienti per confermare tali risultati.en
description.abstractChronic inflammation and bone density reduction are two closely related phenomena. This is particularly evident in rheumatoid arthritis (RA), a chronic inflammatory disease characterized by symmetric polyarthritis, synovial inflammation, cartilage damage and bone erosion. Pathogenetic factors involved in bone loss in arthritis are: joints immobility, increased vascularization, use of corticosteroids and, not least, the release of inflammation mediators released locally, as Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-alpha). TNF-alpha is a key inflammatory citochine in RA and its therapeutic inhibition results in a significant improvement of the clinical manifestations of the disease. TNF-alpha has a striking action on bone metabolism: TNF overespression is involved in local erosion but it also leads to bone mass loss through a systemic way. It can therefore be considered as an important link between chronic inflammation and bone mass reduction. TNF-alpha has an active role in joint’s damage pathogenesis as it is a key mediator in catabolism of bone through the stimulation of bone re-absorption and inhibition of newly-formed bone. On a clinical point of view, the introduction of drugs inhibiting TNF-alpha improved patient’s quality of life, significantly reducing joints inflammation, radiological progression of disease and, therefore, clinical manifestations and disability. By now many evidences suggest that the inhibition of TNF-alpha is able to prevent not only iuxta-articular osteoporosis but also the loss of bone mass in a systemic manner. The aim of this study was to assess the effect of biological drugs, in particular Infliximab and Abatacept, on bone metabolism and on prevention of structural damage. We studied the acute effects of Infliximab and Abatacept infusion in AR patients and we analyze the postinfusional effects as clinical biochemical changes in calcium metabolism in the two groups of patients. We observed that the positive effects on AR patients treated with anti TNF-α drugs are associated with an improvement of markers of bone metabolism, indicating a general protective effect on bone. In this context, we can suggest the term "Osteoimmunologia" as a new and modern field of research focused on molecular and cellular interactions between immune system and bone. The clinical implications of this complex architecture opens a view on new therapeutic strategies. It is interesting to observe that drugs acting on different signal pathways, one is an anti-TNFα drug and the other is a selective immunomodulator, show a different effect in calcium metabolism. A possible and partial explanation to that could be found in the fact that Abatacept inhibit TNF only in an indirect way as it is selective for RANK pathway. On the contrary anti TNF-α drug, such as Infliximab, have a close and strong link to TNF-α that could explain the drastic reduction of calcium. The observation of no significant variation of serum phosphorus and PTH after the infusion could possibly been explained considering that the time of drug infusion could be too short to let the kidney act as a counter-regulator. On the other hand, the significant reduction of magnesiemia in the group of patients on Orencia versus the group treated with Infliximab is still unclear. We have to consider that possibly the too small number of patients studied could have partially compromised the results. Further investigation on this interesting field and on a larger group of subjects is necessary to confirm our preliminary data and eventually find out new considerations. Chronic inflammation and bone density reduction are two closely related phenomena. This is particularly evident in rheumatoid arthritis (RA), a chronic inflammatory disease characterized by symmetric polyarthritis, synovial inflammation, cartilage damage and bone erosion. Pathogenetic factors involved in bone loss in arthritis are: joints immobility, increased vascularization, use of corticosteroids and, not least, the release of inflammation mediators released locally, as Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-alpha). TNF-alpha is a key inflammatory citochine in RA and its therapeutic inhibition results in a significant improvement of the clinical manifestations of the disease. TNF-alpha has a striking action on bone metabolism: TNF overespression is involved in local erosion but it also leads to bone mass loss through a systemic way. It can therefore be considered as an important link between chronic inflammation and bone mass reduction. TNF-alpha has an active role in joint’s damage pathogenesis as it is a key mediator in catabolism of bone through the stimulation of bone re-absorption and inhibition of newly-formed bone. On a clinical point of view, the introduction of drugs inhibiting TNF-alpha improved patient’s quality of life, significantly reducing joints inflammation, radiological progression of disease and, therefore, clinical manifestations and disability. By now many evidences suggest that the inhibition of TNF-alpha is able to prevent not only iuxta-articular osteoporosis but also the loss of bone mass in a systemic manner. The aim of this study was to assess the effect of biological drugs, in particular Infliximab and Abatacept, on bone metabolism and on prevention of structural damage. We studied the acute effects of Infliximab and Abatacept infusion in AR patients and we analyze the postinfusional effects as clinical biochemical changes in calcium metabolism in the two groups of patients. We observed that the positive effects on AR patients treated with anti TNF-α drugs are associated with an improvement of markers of bone metabolism, indicating a general protective effect on bone. In this context, we can suggest the term "Osteoimmunologia" as a new and modern field of research focused on molecular and cellular interactions between immune system and bone. The clinical implications of this complex architecture opens a view on new therapeutic strategies. It is interesting to observe that drugs acting on different signal pathways, one is an anti-TNFα drug and the other is a selective immunomodulator, show a different effect in calcium metabolism. A possible and partial explanation to that could be found in the fact that Abatacept inhibit TNF only in an indirect way as it is selective for RANK pathway. On the contrary anti TNF-α drug, such as Infliximab, have a close and strong link to TNF-α that could explain the drastic reduction of calcium. The observation of no significant variation of serum phosphorus and PTH after the infusion could possibly been explained considering that the time of drug infusion could be too short to let the kidney act as a counter-regulator. On the other hand, the significant reduction of magnesiemia in the group of patients on Orencia versus the group treated with Infliximab is still unclear. We have to consider that possibly the too small number of patients studied could have partially compromised the results. Further investigation on this interesting field and on a larger group of subjects is necessary to confirm our preliminary data and eventually find out new considerations.en
description.tableofcontentsL’osteoporosi - Definizione • Epidemiologia • Il tessuto osseo • Istogenesi dell’osso • Cellule ossee • Eziopatogenesi • Fisiopatologia • Set immunologici della vitamina D • Altri importanti ormoni coinvolti nel metabolismo del calcio • Anatomia patologica • Quadro clinico • Classificazione clinica: forme primitive e forme secondarie • Diagnosi • Diagnosi differenziale • Prevenzione e terapia. - Diagnosi precoce dell’Artrite Reumatoide. - Terapia dell’Artrite reumatoide con i DMARDs - Terapia dell’Artrite reumatoide con i farmaci biologici: aspetti immunologici della terapia anti-TNFα - Farmaci biologici: a) INFLIXIMAB • Struttura molecolare • Meccanismo d’azione • Farmacocinetica • Effetti indesiderati • Interazioni farmacologiche • Efficacia clinica b) ABATACEPT (ORENCIA). - Osteoporosi e Artrite Reumatoide - Basi osteoimmunologiche del rimaneggiamento osseo • Introduzione • Ruolo del sistema OPG/RANK/RANK • Ruolo del TNFα • Ruolo di altre citochine • Ruolo del linfocita T • Ruolo dell’ipovitaminosi D • Ruolo del segnale WNT • Conclusioni. - Azione del TNF sul metabolismo osseo • Introduzione • Le vie di segnale del tnf nel metabolismo osseo • Effetto del TNF sugli osteoclasti: la relazione tra TNF e RANKL nell’osteoclastogenesi • Effetto del TNF sugli osteoclasti • Regolazione dell’espressione genica degli osteoblasti da parte del TNF • Effetti del TNF sulla differenziazione e sopravvivenza degli osteoblasti • Induzione della resistenza alla Vitamina D • Conclusioni. - Razionale delle future terapie dell’osteoporosi • Introduzione • Farmaci che interferiscono con il segnale RANKL/RANK/OPG • Farmaci che interferiscono con il segnale WNT/β-catenina • Inibitori della CK. - Parte sperimentale: effetti post-infusionali dell’infliximab sul metabolismo del calcio in pazienti affetti da Artrite Reumatoide • Introduzione • Pazienti e metodi • Risultati • Discussione. - Bibliografiaen
format.extent1436199 bytes-
format.mimetypeapplication/pdf-
language.isoiten
subjectfarmaci biologicien
subjectmetabolismo calcioen
subjectartrite reumatoideen
subjecteffetti postinfusionalien
subject.classificationBIO/12 Biochimica clinica e biologia molecolare clinicaen
titleEffetti post-infusionali dell’Infliximab e dell’Abatacept sul metabolismo del calcio in pazienti affetti da artrite reumatoideen
title.alternativePostinfusional effects of Infliximab and Abatacept in AR patients and changes in calcium metabolismen
typeDoctoral thesisen
degree.nameBiotecnologie mediche e medicina molecolareen
degree.levelDottoratoen
degree.disciplineFacoltà di medicina e chirurgiaen
degree.grantorUniversità degli studi di Roma Tor Vergataen
date.dateofdefenseA.A. 2008/2009en
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