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Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/2108/901

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contributor.advisorDe Felici, Massimo-
contributor.authorLa Sala, Gina-
date.accessioned2009-05-13T13:45:16Z-
date.available2009-05-13T13:45:16Z-
date.issued2009-05-13T13:45:16Z-
identifier.urihttp://hdl.handle.net/2108/901-
description21. cicloen
description.abstractNegli ultimi anni si è assistito ad un crescente aumento nell’ambiente di sostanze che sono in grado di alterare il sistema endocrino poiché agiscono come l’ormone naturale estrogeno e per questo definite distruttori endocrini (EDs). Si ipotizza che l’esposizione agli EDs durante il periodo fetale e neo-natale sia la causa dell’insorgenza di numerosi disordini dell’apparato riproduttivo maschile come sterilità, cancro del testicolo, criptorchidismo e ipospadia che vengono definite con il termine unico di sindrome del testicolo disgenico (TDS). E’ importante studiare gli effetti degli estrogeni e degli xenoestrogeni, una classe di EDs, durante il periodo fetale ed in particolare durante lo sviluppo dell’apparto riproduttivo e conoscere i meccanismi, con cui tali sostanze esplicano i loro effetti. OBIETTIVI. Verificare l'espressione dei recettori degli estrogeni (ERs) nei precursori dei gameti adulti, ovvero nelle cellule germinali di topo denominate PGCs e analizzare i pathways molecolari attivati in queste cellule dagli estrogeni e dallo xenoestrogeno lindano. Inoltre si vuole verificare la presenza di ERs funzionali nelle cellule somatiche testicolari embrionali utilizzando costrutti ERE-luc e AP1-Luc per valutare l'attività estrogenica di xenoestrogeni. RISULTATI. Lo studio condotto in questa tesi mette in evidenza l'esistenza di pathways molecolari attivabili dall’estrogeno (E2) nelle gonadi embrionali di topo, in particolare, nel testicolo, sia nelle cellule germinali primordiali che nelle cellule somatiche. Abbiamo osservato che l’E2 è in grado di attivare, attraverso il recettore degli estrogeni ERα , importanti chinasi nelle PGCs (AKT, ERK1/2 e SRC) con effetti positivi sulla crescita e proliferazione di tali cellule. Si è osservato che il lindano, al contrario dell’E2, influenza negativamente la sopravvivenza di tali cellule attraverso una azione pro-apoptotica diretta, probabilmente derivante da effetti negativi sull’attività chinasica AKT. Inoltre abbiamo descritto per la prima volta l'esistenza di un recettore dell’estrogeno funzionale nelle cellule del Leydig testicolari durante lo stadio precoce dello sviluppo e messo a punto un test in vitro che può essere utilizzato per valutare l'attività estrogenica di xenoestrogeni direttamente sulle cellule del testicolo embrionale di mammiferi. CONCLUSIONI: Questi risultati rafforzano l’ipotesi dell’origine fetale della TDS. Numerosi studi hanno messo in evidenza gli effetti diretti degli estrogeni sul sistema endocrino, sull'espressione genica e su funzioni specifiche delle cellule somatiche testicolari embrionali, in particolare sulle cellule del Leydig, tuttavia tali studi sono carenti nelle cellule germinali. E’ importante conoscere i meccanismi di azione degli xenoestrogeni sullePGCs visto che attraverso esse viene trasmesso il genoma alle generazioni successive.en
description.abstractIn the recent years the increased presence of human made compounds that mimic the action of estrogens termed endocrine disrupters (ED) in environment and in food and the exposure to these compounds during fetal and neonatal period has been hypotized to be the cause of the raise of disorders of male reproductive function, such a decrease of sperm count, increase in the incidence of testicular cancer and cryptorchidism and hypospadias termed Testicular Dysgenesis Syndrome (TDS). For these reason, it is important to know how the estrogens and xenoestrogens, a class of ED, act during the fetal development and to know the mechanism by which these compounds exert their effects. AIMS: To study the expression of estrogen receptors (ERs) in the embryonic precursors of the adult gametes termed PGCs and to analyze the existence in such cells of intracellular molecular pathways modulable by estrogens and xenoestrogen lindane. To verify the presence of functional ER-beta in embryonic testicular somatic cells using an ERE-luc and AP1-Luc assay and to evaluate estrogenic activity of putative EDs on mammalian embryonic testis. RESULTS: The data described in this thesis highlights the existence of functional estrogen-dependent pathways in embryonic mouse gonads in particular in testis, both in germ and somatic cells. We found that E2 is able to activate via ER-beta multiple intracellular signalling in PGCs and that the xenoestrogens, lindane affect the survival in such cells through a direct pro-apoptotic action likely resulting from its adverse effect on AKT activity. Othermore, we described for the first time the existence of a functional ERα pathway in putative Leydig cells from early stage of testis development and describe an in vitro assay that can be used to evaluate estrogenic activity of compounds on mammalian embryonic testis. CONCLUSIONS: These results support the notion of the TDS origin during early stages of testis development. While data are accumulating showing direct effect of estrogens and EDs on gene expression and specific functions of somatic cells of the embryonic testes, in particular Leydig cells, such results on germ cells are lacking and further studies are needed to investigate the effects of these compounds on embryonic germ cell function including epigenetic regulation.en
description.tableofcontents1. The development of the gonads in the mouse - 1.1 Origin of Primordial Germ Cells and their Migration to the Gonadal Ridge - 1.2 Testis Differentiation. - 2. Estrogens and Estrogen Receptors - 2.1 ER and ERβ - 2.2 Estrogen related receptors - 2.3 GPR30 - 2.4 Membrane estrogen receptors. - 3. Mechanisms of estrogens action - 3.1 Nuclear genomic action - 3.2 Extranuclear/Nongenomic Action of Estrogens. - 4. Estrogen and development of mouse gonads - 4.1 Estrogen Receptor KO mice - 4.2 Estrogen receptor expression and role during development of mouse testes. - 5. Endocrine Disrupters - Summary of results and overall conclusions - References - Publications and additional results - Paper I Rapid estrogen signalling in mouse primordial germ cells (in preparation) - Paper II Pro-apoptotic effects of lindane on mouse primordial germ cells (accepted for publication on Toxicological Sciences) - Paper III Estrogenic assay on putative Leydig cells from mouse embryonic testes (in preparation)en
format.extent3714032 bytes-
format.mimetypeapplication/pdf-
language.isoenen
subject17-b-estradiolen
subject17-b-estradioloen
subjectlindaneen
subjectPGCsen
subjectfetal testisen
subjectEDen
subjectxenoestrogensen
subjectgenomic effectsen
subjectnon genomic effectsen
subjectlindanoen
subjecttesticolo fetaleen
subjectxenoestrogenien
subjecteffetti gnomicien
subjecteffetti non-genomicien
subject.classificationBIO/17 Istologiaen
titleEffetti degli estrogeni e dei distruttori endocrini sulle cellule germinali embrionali di topo e sulle cellule somatiche della gonadeen
title.alternativeEffects of estrogens and endocrine disrupetrs on mouse embryonal germ cells and somatic gonadal cellsen
typeDoctoral thesisen
degree.nameDottorato di ricerca in scienze e biotecnologie della riproduzione e dello sviluppoen
degree.levelDottoratoen
degree.disciplineFacoltà di medicina e chirurgiaen
degree.grantorUniversità degli studi di Roma Tor Vergataen
date.dateofdefenseA.A. 2008/2009en
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