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Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/2108/862

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contributor.advisorMaccarrone, Mauro-
contributor.authorAmadio, Daniele-
date.accessioned2009-04-20T11:19:05Z-
date.available2009-04-20T11:19:05Z-
date.issued2009-04-20T11:19:05Z-
identifier.urihttp://hdl.handle.net/2108/862-
description21. cicloen
description.abstractGli endocannabinoidi sono una classe di composti lipidici con funzioni neuro- ed immuno-modulatorie identificati di recente. Sono chiamati “endocannabinoidi” poiché sono in grado di legare ed attivare gli stessi recettori attivati dal Δ9-tetraidrocannabinolo (THC), il principio attivo dell’hashish e della marijuana. Nel corso degli ultimi anni sono stati individuati e caratterizzati diversi enzimi responsabili della biosintesi e della degradazione degli endocannabinoidi e ci si riferisce complessivamente a questi con il termine di “sistema endocannabinoide”. L’anandamide (AEA), uno degli endocannabinoidi più studiati, viene principalmente inattivata dalla idrolasi delle ammidi degli acidi grassi (fatty acid amide hydrolase, FAAH). Tuttavia, in alcuni tipi di cellule come piastrine e leucociti, un metabolismo ossidativo addizionale è stato descritto per questa classe di composti. L’azione della lipossigenasi (LOX) sulla anandamide genera idroperossianandamidi (HpAEA), le quali sono velocemente ridotte a idrossianandamidi (HAEA). Queste ultime sono state testate sugli enzimi del sistema endocannabinoide e risultano possedere una maggiore affinità per la FAAH rispetto all’anandamide stessa, suggerendo una loro azione come inibitori endogeni. Tra tutti i derivati ossigenati generati dalla LOX, la 15-HAEA risulta essere il più interessante per la sua capacità di inibire selettivamente la FAAH ma non il suo trasportatore (anandamide membrane transporter, AMT), né l’enzima responsabile della produzione di AEA (NAPE-PLD), nè i recettori cannabici (CBRs). La metilazione e l’acetilazione sono reazioni biochimiche comuni nell’ambiente cellulare ed in questo lavoro abbiamo studiato l’effetto di tali derivati metilati ed acetilati delle HAEA, ipotizzando un’eventuale via di inattivazione di questi composti naturali. Inoltre, abbiamo caratterizzato gli effetti di questi composti sulle altre proteine del sistema endocannabinoide coinvolte sia nel metabolismo dell’AEA che del 2-arachidonilglicerolo (2-AG), dimostrando che questi derivati possono agire come modulatori del riconoscimento molecolare delle HAEA da parte degli elementi del sistema endocannabinoide. Diversamente dai potenti inibitori sintetici della FAAH finora sviluppati, il vantaggio di questi composti naturali è che tutte le HAEA hanno un effetto reversibile, rappresentando dei candidati ideali per una modulazione flessibile del sistema endocannabinoide in vivo.en
description.abstractEndocannabinoids are novel endogenous lipid mediators with neuro- and immuno-modulatory functions. They are called endocannabinoids because they bind the same receptors activated by Δ9-tetrahydrocannabinol (THC), the active principle of hashish and marijuana. Several enzymes for the biosynthesis and degradation of the endocannabinoids have been discovered and characterized, forming the so called “endocannabinoid system”. Anandamide (AEA), one of the best studied endocannabinoids, is inactivated by fatty acid amide hydrolase (FAAH). However, in some cells like platelets and polymorphonuclear leukocytes an oxidative pathway has also been described. The main products generated by lipoxygenase (LOX) are hydroperoxyanandamides (HpAEAs), which are quickly reduced to hydroxyanandamides (HAEAs). They have been tested on the enzymes of the endocannabinoid system, suggesting they may act as endogenous FAAH inhibitors. Of all the LOX-generated oxygenated derivates, 15-HAEA appears to be the most interesting, due to its specific ability to inhibit FAAH but not anandamide membrane transporter (AMT) nor N-acyl-phosphatidylethanolamine-specific phospholipase D (NAPE–PLD), neither to bind the cannabinoid receptors (CBRs). Methylation and acetylation are biochemical reactions common in the cellular environment and we investigated whether methylated and acetylated derivatives of HAEAs might affect the inhibitory properties of these natural compounds. Moreover, we investigated the effects of these compounds on the other proteins of the endocannabinoid system. We show that methylated and acetylated derivatives of HAEAs are remarkable modulators of molecular recognition of HAEAs by the elements of the endocannabinoid system. The advantage of these natural substances, unlike the most powerful synthetic compounds, is that HAEAs are reversible rather than irreversible inhibitors of FAAH, and they seem to be suitable tools for flexible modulation of the endocannabinoid system in vivo.en
format.extent907086 bytes-
format.mimetypeapplication/pdf-
language.isoenen
subjectmarijuanaen
subjectendocannabinoidsen
subjectanandamideen
subjectlipoxygenaseen
subjectmethylationen
subject.classificationBIO/10 Biochimicaen
titleNatural inhibitors of FAAH: a proposed mechanism for the modulation of their activityen
typeDoctoral thesisen
degree.nameDottorato in biochimica e biologia molecolareen
degree.levelDottoratoen
degree.disciplineFacoltà di medicina e chirurgiaen
degree.grantorUniversità degli studi di Roma Tor Vergataen
date.dateofdefenseA.A. 2007/2008en
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