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Tesi di dottorato in scienze matematiche e fisiche >

Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/2108/785

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contributor.advisorBagni, Claudia-
contributor.advisorCaizerguès-Ferrer, Michèle-
contributor.authorLacoux, Caroline-
date.accessioned2009-02-04T19:29:57Z-
date.available2009-02-04T19:29:57Z-
date.issued2009-02-04T19:29:57Z-
identifier.urihttp://hdl.handle.net/2108/785-
description20. cicloen
description.abstractL’RNA BC1 (Brain Cytoplasmic 1 RNA) è un piccolo RNA non codificante (sncRNA) altamente espresso nel cervello dei roditori e appartenente alla famiglia degli elementi SINE (Short Interspersed Nuclear repetitive Elements). Nei neuroni l’RNA BC1 forma particelle ribonucleoproteiche (RNP), alcune delle quali reprimono la traduzione degli RNA messaggeri. Un componente chiave della RNP contenente BC1 è la proteina FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein). Durante il mio lavoro di tesi è emerso che l’RNA BC1 è pseudouridinilato e metilato in vivo. E’ stato rilevante notare che uno dei due tipi di modificazioni (G46 e C47 2’-O-metilazioni) si verifica solo in una ben definita finestra temporale che corrisponde alla fine della sinaptogenesi. Esperimenti in vitro EMSA (Electrophoretic Mobility Shift Assay) sono stati condotti per individuare ogni possibile effetto di queste modificazioni post-trascrizionali (rispettivamente pseudouridine e 2’-O-metilazioni) sul legame tra l’RNA BC1 modificato e il dominio N-terminale (NT) di FMRP. È stato osservato che le modificazioni Gm46, Cm47 e Gm56 diminuiscono l’affinità di legame tra l’RNA BC1 e l’NT di FMRP. Uno studio traduzionale in vivo condotto su topi WT e FMR1 KO ha permesso di mostrare che nei topi FMR1KO l’efficienza traduzionale di tre mRNA target di FMRP (Map1B, -CaMKII e Arc) è deregolata solo nel cervello di topi di 3 settimane e non in quello di topi di 3 mesi. Noi proponiamo un modello nel quale lo stato delle modificazioni nucleotidiche post-trascrizionali del piccolo RNA non codificante BC1 potrebbe promuovere l’attività di chaperone degli RNA posseduta dalla proteina FMRP. In questo contesto, è possibile ipotizzare il ruolo di FMRP nel promuovere l’appaiamento e lo scambio dei filamenti di RNA tra BC1 e gli mRNA a cui esso è appaiato.en
description.abstractThe Brain Cytoplasmic RNA, BC1, is a small non-coding RNA (sncRNA) highly expressed in rodent brain and is part of the SINE elements (for short interspersed nuclear repetitive elements) family. In neurons, BC1 RNA forms different RNP particles, some of them repressing mRNA translation. One of the key components of the BC1-mRNP is the Fragile X Mental Retardation Protein. I show here that BC1 RNA is pseudouridinylated and 2’-O-methylated in vivo. Interestingly, 2’-O-methylations onG46 and C47 onlyoccurat a very defined temporal window,the end of synaptogenesis. In vitro EMSA experiments have been performed in order to detect any post-transcriptional modifications effect (pseudouridine and 2’-O-methylation respectively) on the binding between modified BC1 RNA and the FMRP N terminus. Interestingly, the Gm46, Cm47 and Gm56 modifications decrease the binding affinity between the BC1 RNA and the FMRP N terminus. An in vivo, translational study carried out in both WT and FMR1 KO mice, has allowed to demonstrate that in FMR1 KO mice the translational efficiency of the three FMRP mRNA targets: Map1B, -CaMKII and Arc was misregulated only in 3 weeks-old mouse brain, and not in 3 months-old mouse brain. A mechanistic model is proposed in which the post-transcriptional nucleotide modifications of BC1 ncRNA would promote the RNA chaperone activity of the FMRP protein. FMRP could promote the annealing and the exchange of both the BC1 and mRNA RNA strands binding.en
format.extent5366993 bytes-
format.mimetypeapplication/pdf-
language.isoenen
subjectnon-coding RNAen
subjectpost-transcriptional modificationsen
subjectfragile X mental retardation protein (FMRP)en
subjectRiboNucleoParticle (RNP).en
subjectfragile X syndrome (FXS)en
subjectRNA non codificante (ncRNA)en
subjectmodificazioni post trascrizionaleen
subjectRiboNucleoParticelleen
subjectsindrome della X fragileen
subject.classificationBIO/11 Biologia molecolareen
titleNucleotide post-transcriptional modifications of BC1 non-coding RNA during brain development: new insights into the BC1-FMRP complexen
typeDoctoral thesisen
degree.nameDottorato in biologia cellulare e molecolareen
degree.levelDottoratoen
degree.disciplineFacoltà di Scienze Matematiche Fisiche e Naturalien
degree.grantorUniversità degli studi di Roma Tor Vergataen
date.dateofdefenseA.A. 2007/2008en
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