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contributor.advisorFusco, Francesca-
contributor.authorGiampà, Carmela-
date.accessioned2008-01-28T17:46:21Z-
date.available2008-01-28T17:46:21Z-
date.issued2008-01-28T17:46:21Z-
identifier.urihttp://hdl.handle.net/2108/400-
description20. cicloen
description.abstractRecenti studi hanno dimostrato che l’attività della CREB (cAMP responsive element-binding protein) e la CBP (CREB-binding protein) diminuiscono in modelli di corea di Huntington (Steffan et al., 2000; Roaux et al., 2004). È stato osservato che questo effetto può tradursi in un danneggiamento del metabolismo energetico dovuto anche ad una diminuzione dei livelli di cAMP nello striato di questi modelli. È stato anche dimostrato che aumenti dei livelli di CREB fosforilata hanno effetti neuroprotettivi (Lonze et al., 2002). Il gene che codifica per il fattore neurotrofico BDBF è attivato dalla CREB (Lonze e Ginty, 2002). Il rolipram, inibitore della fosfodiesterasi di tipo IV, è capace di indurre un aumento dei livelli di pCREB e BDNF (Fujimaki et al., 2000). È stato dimostrato che questo farmaco ha effetti benefici in condizioni di ischemia. L’obbiettivo di questo studio è stato quello di investigare prima l’espressione della pCREB nella popolazione straiatale in relazione alla loro diversa suscettibilità alla patologia, questi studi sono stati condotti su animali di controllo e modelli sperimentali quali ratti lesionati con acido quinolinico (QA). Il passo successivo è stato studiare gli effetti della somministrazione di rolipram sulla CREB e il BDNF nei topi transgenici R6/2 e nei ratti lesionati con QA. Il nostro studio ha dimostrato che l’attivazione della CREB diminuisce nei neuroni di proiezione e negli interneuroni striatali parvalbuminergici e calretininergici in ratti QA, invece i livelli di pCREB rimanevano stabili negli interneuroni più resistenti, quelli colinergici e somatostatiniergici. Questa ricerca ha anche dimostrato che i topi R6/2 e i ratti lesionati con QA entrambi trattati con rolipram mostravano dei livelli di attivazione di CREB maggiore rispetto al controllo. Anche l’espressione del BDNF aumenta nei topi R6/2. Questi risultati fanno pensare al rolipram come un potenziale approccio terapeutico per la corea di huntington.en
description.abstractRecent advanced has shown that the activity of cAMP responsive element-binding protein (CREB) and of CREB-binding protein (CBP) is decreased in Huntington’s disease (HD) (Steffan et al., 2000; Rouax et al., 2004). Such decrease is thought to reflect the impaired energy metabolism in a HD mouse model, where a decline in striatum cAMP levels has been observed. Incresed levels of CREB have also been demonstrated to exert neuroprotective functions(Lonze et al 2002). Interestingly, one of the CREB target genes is the brain derived neurotrophic factor (BDNF) (Lonze and Ginty, 2002). The phosphodiesterase type IV inhibitor rolipram increase CREB phosphorylation. Such drugs has a protective effect in global ischemia and embolism in rats. Moreover, rolipram-induced PDE4 inhibition was shown to enhance BDNF induction in rat hippocampus (Fujimaki et al, 2000)Our study aimed at investigate first the distribution of pCREB in the neuronal subpopulations of the striatum in normal rats compared to the HD model of quinolinic acid lesion and second the neuroprotective effect of the rolipram in our rat model of HD and in R6/2 mutant mice. Our results show that activated CREB levels decrease progressively in projection neurons and parvalbumin (PARV) and calretinin (CALR) interneurons, whereas such levels remain stable in cholinergic and somatostaninergic interneurons. We found also that rolipram showed to be effective in increasing significantly the levels of activated CREB and BDNF in the striatal spiny neurons, which accounts mostly for its beneficial effect in our rodent model of excitotoxicity and R6/2 mice. Our findings showed that rolipram could be considered as a valid therapeutic approach for HD.en
format.extent24128296 bytes-
format.mimetypeapplication/pdf-
language.isoiten
subjectcorea di Huntingtonen
subjectHuntington’s diseaseen
subjectCREBen
subjectBDNFen
subjectmicroscopia confocaleen
subjecttopi transgenici R6/2en
subjectconfocal microscopyen
subjecttransgenic mouse R6/2en
titleEffetti della somministrazione di rolipram sull'espressione della pCREB (CAMP response element-binding protein) e del BDNF in modelli animali per lo studio della corea di Huntingtonen
typeDoctoral thesisen
degree.nameDottorato in neuroscienzeen
degree.levelDottoratoen
degree.disciplineFacoltà di medicina e chirurgiaen
degree.grantorUniversità degli studi di Roma Tor Vergataen
date.dateofdefenseA. A. 2006/2007en
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