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Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/2108/391

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contributor.advisorFusco, Francesca R.-
contributor.authorDe March, Zena-
date.accessioned2008-01-15T22:49:31Z-
date.available2008-01-15T22:49:31Z-
date.issued2008-01-15T22:49:31Z-
identifier.urihttp://hdl.handle.net/2108/391-
description20. cicloen
description.abstractIl Brain Neurotrophic Factor (BDNF) e il c-AMP responsive element-binding protein (CREB) sono importanti regolatori cellulari che possono modificare le loro risposte attraverso un sistema di secondi messaggeri quale l’AMP ciclico (cAMP). Il Rolipram è un inibitore della PDE4 (catabolita del cAMP) ed aumenta la fosforilazione della CREB con un effetto protettivo nell’ischemia e nell’embolismo nei ratti. In questo studio si vuole determinare se il Rolipram ha effetto neuroprotettivo nel modello di ratto HD, e nel topo transgenico R6/2 (Mangiarini e al, 1996). A tale scopo l’acido quinolinico (QA) è stato somministrato chirurgicamente nell’encefalo di ratto, il quale è stato successivamente trattato con Rolipram a due differenti concentrazioni: 0,15mg/Kg/giorno e 1,5mg/Kg/giorno per 2 ed 8 settimane, quindi sacrificato, ai 2 rispettivi time points. Topi R6/2 mantenuti nel nostro laboratorio sono stati trattati con Rolipram 1,5mg/Kg/giorno a partire da 4 settimane d’età e sono stati sacrificati quando essi non potevano più mettersi diritti, dopo 30 secondi, da quando pogiati sul fianco. Su entrambi i modelli animali sono stati condotti studi immunoistochimici nello striato. Nel ratto trattato con Rolipram 1,5mg/Kg/giorno, la dimensione della lesione striatale a 2 settimane è risulatata inferore di circa il 62% rispetto al gruppo trattato con veicolo. Inoltre, il numero di cellule sopravvissute si è dimostrato significativamente superiore negli animali trattati con il Rolipram rispetto a quelli trattati con veicolo ad entrambi i time points. I topi R6/2 trattati con Rolipram sopravvivono più a lungo e mostrano segni di disfunzione neurologica più tardivi e meno severi rispetto al gruppo trattato con veicolo. Inoltre le misure del volume dell’encefalo, la dimensione e la morfologia dei neuroni striatali, le inclusioni intranucleari e la reazione microgliale confermano un effetto neuroprotettivo del farmaco in quest’ultimo modello animale. I nostri risultati mostrano che il Rolipram può essere considerato come un valido approccio terapeutico per HD.en
description.abstractBrain Neurotrophic Factor (BDNF) and c-AMP responsive element-binding protein (CREB) are important to control cellular activity. They can also change the nuclear and cellular responses by second messengers as cAMP. The phosphodiesterase (PDE) is responsible of cAMP metabolism and it can change the expression of intracellular signals. Activity of CREB is decreased in Huntington's disease (HD). The phosphodiesterase type IV inhibitor Rolipram increases CREB phosphorylation with a protective effect in global ischemia and embolism in rats. In this study we sought to determine whether Rolipram displays a neuroprotective effect in our rat model of HD, and in transgenic R6/2 mice, which recapitulates, in many aspects, human HD (Mangiarini et al, 1996). The rats were surgically administered QA and subsequently treated with Rolipram at two different concentrations: 0,15mg/Kg/day and 1,5mg/Kg/day daily up to 2 and 8 weeks respectively. After these time points, rats were sacrificed. Transgenic mice maintained in our laboratory were treated with Rolipram 1.5mg/Kg/giorno daily starting from 4 weeks of age, and were sacrificed when they could no longer right themselves after 30 second when placed on their side. Subsequently, histological and immunohistochemical studies were performed in the striata in both of animal models. In the rats treated with Rolipram 1,5mg/Kg/day, striatal lesion size was about 62% smaller that in the vehicle-treated ones at 2 weeks time point. Moreover, the surviving cell number was several times higher in the Rolipram-treated animals than in the vehicle group at both time points. In the mouse, we found that Rolipram-treated R6/2 mice survived longer and displayed signs of neurological dysfunction later and less severely than the vehicle treated ones. Primary outcome measures such as brain volume, striatal atrophy, size and morphology of striatal neurons, neuronal intranuclear inclusions and microglial reaction confirmed a neuroprotective effect of the compound. Our findings show that Rolipram could be considered as a valid therapeutic approach for HD.en
format.extent5011612 bytes-
format.extent36620 bytes-
format.extent60794 bytes-
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language.isoiten
subjectterapia Corea di Huntingtonen
subjectneuroanatomiaen
subjectmodello QAen
subjecttopo R6/2en
subjectstriatoen
subjectHuntington’s disease therapyen
subjectneuroanatomyen
subjectQA modelen
subjectR6/2 miceen
subjectstriatumen
titleEffetti del Rolipram sul modello di ratto QA e su topo transgenico R6/2: studi neuroanatomicien
typeDoctoral thesisen
degree.nameDottorato in neuroscienzeen
degree.levelDottoratoen
degree.disciplineFacoltà di medicina e chirurgiaen
degree.grantorUniversità degli studi di Roma Tor Vergataen
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